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Les études cliniques pivotales initiales pour le solanézumab, EXPEDITION et EXPEDITION 2, n'avaient pas atteint leur critère principal d'évaluation en 2012, rappelle-t-on. Mais les résultats observés pour les patients au stade léger de la maladie avaient incité le groupe américain à poursuivre le développement de son anticorps monoclonal dans une nouvelle phase III, EXPEDITION 3, menée uniquement chez des malades au stade léger.

Les nouvelles analyses présentées par Lilly, selon la méthode dite "delayed-start" (initiation retardée du traitement), suggèrent que le solanézumab pourrait agir sur le cours de la maladie ("disease-modifying") et ne pas avoir que des effets symptomatiques.

Ces résultats soutiennent l'usage de cette méthode pour évaluer les effets potentiels d'un traitement sur les mécanismes sous-jacents à la progression de la maladie d'Alzheimer, note le groupe américain mercredi dans un communiqué. "C'est la première fois que cette méthodologie est mise en ½uvre pour un essai clinique dans la maladie d'Alzheimer", commente le premier auteur de l'étude, Hong Liu-Seifert, chercheur chez Lilly.

Dans un communiqué de l'Alzheimer's Association, sa directrice scientifique, Maria Carrillo, se déclare impatiente de voir les nouveaux résultats. "Pour l'analyse en initiation retardée, si les résultats sont confirmés par la suite, ce sera l'argument le plus fort à ce jour en faveur d'un diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer."

Toute une session, avec la présentation de ces nouveaux résultats, se tient mercredi pour discuter de cette nouvelle méthodologie dans la maladie d'Alzheimer, note-t-on.

Dans les études EXPEDITION et EXPEDITION-2, les patients ont été randomisés en double aveugle entre le solanézumab et un placebo pour 18 mois. A l'issue de ces études, il a été proposé aux patients sous placebo de débuter un traitement par solanézumab et à ceux déjà sous solanézumab de poursuivre leur traitement, tous entrant alors dans l'étude EXPEDITION-EXT. L'aveugle était maintenu au cours de cette étude d'extension, à la fois pour les patients et les évaluateurs.

Cette analyse secondaire préspécifiée porte uniquement sur les patients qui étaient au stade léger de la maladie à l'inclusion et ont été suivis sur deux ans dans EXPEDITION-EXT, soit 659 patients ayant débuté précocement le solanézumab et 663 ayant une initiation de traitement décalée.

Il apparaît que la différence significative au plan statistique observée sur la fonction cognitive entre le placebo et le solanézumab à l'issue des essais de phases III se maintient au cours d'EXPEDITION-EXT, avec 1,83 point sur l'échelle ADAS-cog en faveur du solanézumab donné précocement à l'issue des phases III, 1,75 point à 108 semaines de suivi au total et 1,91 point à 132 semaines ainsi qu'à 1,84 point à 160 semaines.

Des résultats similaires sont observés sur les activités de la vie quotidienne, avec une différence de 1,16 point sur l'échelle IADL à l'issue des phases III en faveur du solanézumab donné précocement, de 1,26 point à 108 semaines de suivi et de 1,32 point à 132 semaines.

Un test de non-infériorité a été réalisé, confirmant que les résultats observés avec le solanézumab administrés avec un décalage ne rattrapent pas ceux avec l'anticorps administré précocement aux semaines 108 et 132 sur ces deux paramètres.

Cependant, selon les données présentées dans le résumé de la communication, il apparaît que la différence sur les deux paramètres n'est plus statistiquement significative à 184 semaines de suivi, ce que ne rapporte pas Lilly dans son communiqué, note-t-on.

"Ces résultats sont cohérents avec un effet potentiel du solanézumab sur la progression de la maladie. Les bénéfices observés au cours de la période contre placebo ne peuvent pas être rattrapés par une introduction plus tardive du solanézumab", concluent les auteurs.

L'impact potentiel du solanézumab sur la progression de la maladie est évalué selon cette méthodologie d'administration retardée dans l'essai EXPEDITION 3. Dans un premier temps, quelque 2.100 patients avec une maladie d'Alzheimer au stade léger ont été randomisés en double aveugle entre le solanézumab et un placebo pour 80 semaines (injection du solanézumab à 400 mg toutes les quatre semaines sur 76 semaines) puis il sera proposé à ceux qui auront achevé cette première partie de poursuivre l'étude jusqu'à 104 semaines, tous les patients sous placebo recevant alors aussi le solanézumab. Les dernières données doivent être collectées en octobre 2016, indique Lilly.

Ce potentiel "disease-modifying" est également évalué dans deux autres essais de phase III, l'une portant sur des personnes porteuses d'un facteur de risque génétique d'une forme familiale de maladie d'Alzheimer et l'autre portant sur des personnes âgées supposées à risque de maladie d'Alzheimer, présentant des plaques amyloïdes mais cognitivement normales, rappelle-t-on. Selon le registre américain des essais cliniques ClinicalTrials.gov, les résultats sont espérés respectivement fin 2019 et mi-2020.

En parallèle à cette présentation, l'Alzheimer's Association publie en ligne les résultats de l'analyse secondaire portant sur les patients avec un Alzheimer léger des études de phase III dans sa revue Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, indique la fondation.

DES ANOMALIES A L'IMAGERIE ET DES EFFETS CARDIAQUES A SURVEILLER

Les données de sécurité d'EXPEDITION-EXT ont été présentées mardi sur poster. L'analyse porte sur un total de 2.879 patients-années d'exposition au solanézumab, avec 70% des patients traités sur au moins 18 mois et au maximum sur 3,5 ans.

L'incidence des effets indésirables graves, des décès et des abandons d'étude à cause d'effets indésirables était similaire entre les patients ayant débuté précocement le traitement et ceux ayant commencé avec un décalage, avec un taux global de respectivement 32,2%, 4,1% et 11,5%, selon le résumé de la communication.

Quatre patients initialement sous placebo dans les essais de phase III et trois initialement sous solanézumab ont eu, au cours de l'étude d'extension, des anomalies à l'imagerie cérébrale du peptide amyloïde, se traduisant par des oedèmes ou des épanchements (soit 0,5% au total), mais sans lien clairement établi. Des dépôts d'hémosidérine associés à des anomalies observées également à l'imagerie de l'amyloïde ont été vus chez 5,4% des patients.

Parmi les autres effets indésirables figurent des troubles cardiaques chez 10,4% des patients et des événements cardiovasculaires chez 2,3%.

Les anomalies observées à l'imagerie et les effets cardiaques continuent à être évalués dans les études en cours pour caractériser davantage ces risques potentiels, indiquent les auteurs.

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