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Bibliographie commentée Octobre 2008
Article rapporté par
Albert TRINH-DUC
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Thrombolyse avec Alteplase 3 à 4,5 heures après un accident vasculaire cérébral ischémique
Thrombolysis with Alteplase 3 to 4,5 hours after acute ischemic stroke
Werner Hacke, M.D. and European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) N Engl J Med. 2008 ; 359, 13 : 1317-29 |
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Problématique : La thrombolyse intra-veineuse avec Alteplase est le seul traitement curatif validé pour un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique. Son efficacité et sa sécurité ont pas été validés quand il était administré après les 3 premières heures qui suivaient l’apparition des symptômes. Des études randomisées « poolées » ont montré le bénéfice apporté par cette molécule dans le délai de 3-4,5h.
En France, l’AMM de l’Altéplace a été obtenue en 2003 (« Traitement fibrinolytique de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë (moins de 3h) ». Malgré cela seulement de 2% à 4% des patients reçoivent ce traitement, en particulier à cause des délais dépassés.
Objectif : Cette étude randomisée en double aveugle multicentrique (ECASS 3 European Cooperative Acute Stroke Study) a pour objet de tester l’efficacité et la sécurité de l’administration de l’Altéplase lorsqu’elle est administrée entre la 3ème et la 4,5ème heure après le début des symtômes.
Matériel et méthodes : Après l’exclusion des patients qui présentaient une hémorragie cérébrale ou un infarctus cérébral majeur, diagnostiqués par un examen tomodensitométrique cérébral, les patients ayant fait un AVC ischémique sont randomisés en 2 groupes. En double aveugle, un groupe a reçu de l’Alteplase (à la posologie de l’AMM) et l’autre un placebo. Le critère principal est le handicap à 90 jours. Le résultat a été considéré comme favorable pour un score de Rankin modifié de 0 ou 1 et comme défavorable un score de Rankin de 2 à 6 (Score de Rankin modifié est une échelle de 0 à 6, 0 étant sans séquelle et 6 le décés). Le critère secondaire est une analyse globale du devenir à 90 jours combinant 4 scores neurologiques et de handicap ( Score de Rankin modifié, Index de Barthel, Score NIHSS et le Glasgow outcome scale).
Résultats : 821 patients ont été recrutés dans cette étude et randomisés en 2 groupes : 418 dans le groupe Altéplase et 403 dans le groupe placebo. Le temps moyen d’administration a été de 3 heures 59 mn ( 10% entre 3h et 3h1/2, 50% entre 3h1/2 et 4h et 40% entre 4h et 4h1/2). Un résultat favorable a été plus souvent retrouvé dans le groupe Altéplase (52,4% vs. 45,2% ; odds ratio (OR), 1,34 ; intervalle de confiance (IC) à 95% de 1,02 à 1,76 ; p=0,04). Dans l’analyse globale, les résultats sont supérieurs dans le groupe Altéplase comparé au groupe placebo (OR 1,28 ; IC 95% 1 à 1,65 ; p<0,05). La fréquence d’hémorragie cérébrale est supérieure dans le groupe Altéplase (Pour l’ensemble des hémorragies cérébrales, 27% vs. 17,6% ; p=0,001 ; pour les hémorragies cérébrales symptomatiques, 2,4% vs. 0,2% ; p=0,008). Il n’y a pas de différence significative dans les 2 groupes en termes de mortalité (Altéplase vs. Placebo 7,7% et 8,4% respectivement ; p=0,68). Il n’y a pas non plus de différence significative quand aux événements indésirables graves.
Discussion : Si l’on compare au placebo, L’Alteplase administré par voie intra-veineuse entre la 3ème et la 4,5ème heure qui suivent le début des symptômes améliore significativement les signe cliniques des patients ayant fait un AVC ischémique ; l’Atéplase est significativement plus souvent associé à une hémorragie cérébrale symptomatique.
Points faibles : « Seulement » 821 patients ont été recrutés alors que l’étude a duré 51 mois 1/2 (29 Juillet 2003 – 13 Novembre 2007) dans 130 services de 19 pays européens, ce qui représente moins d’un patient et demi par an et par service. Nous pouvons nous étonner qu’il ait fallu tant de mois pour pouvoir atteindre le nombre de sujets à traiter quand dans notre pratique, cette quatrième heure est souvent bloquante. Ceci est d’autant plus étonnant que des travaux confirment qu’un tiers des patients pris en charge dans un service d’urgence pour cette pathologie serait éligible pour cette thérapeutique.
Il existe un conflit d’intérêt avec les laboratoires Boerhinger Ingelhleim
Points forts : Ils sont largement plus nombreux : Essai contrôlé, randomisé, prospectif, critère de jugement principal clairement défini et clairement pertinent, est clairement précisés : la période d’analyse précisée de même, le nombre de sujets nécessaires, les réponses aux questions initialement posées, analyse en intention de traiter et per-protocole et les résultats ont une pertinence clinique.
Commentaires et conclusion: Excellente étude rigoureuse qui ne doit pas nous faire oublier que plus le traitement est instauré précocement plus le bénéfice sera impo/Bureau/jeudi/rtant.
L’éditorial de Lyden dans ce même numéro apporte un certain nombre de remarques sur la proportion relativement basse de patients diabétiques (14%) et la sévérité modérée des signes neurologiques (en moyenne 10 au score NIHSS) entre autre, en comparant cet essai avec l’original du NINDS (qui a permis d’obtenir l’AMM). Il interroge également sur la place de l’héparine dans les 24 premières (actuellement contre-indiquée) à titre thrombo-prophylactique.
Ce travail est complété par celui du Safe Implemtation of Thrombolysis in Stroke Monitoring Study (SIST-MOST) publié dans le Lancet du même mois comparant, dans ce registre, la population des patients thrombolysés avant la 3ème heure (11685 patients) à celle thrombolysée entre la 3ème et la 4,5ème heure (664 patients) en termes d’hémorragies cérébrales symptomatiques et de mortalité : aucune différence significative n’a été mis en évidence entre ces 2 groupes.
Conclusion: Nous devons donc retenir la conclusion de Lyden « Le but de cet essai n’est pas de considérer que nous avons plus de temps pour traiter ces patients ; mais plutôt qu’il faut développer des recommandations et des procédures pour que ces patients puissent être identifier et traiter dans les meilleures conditions et dans les plus brefs délais (not a moment to lose) ».
Comme le rapporte Jeffrey, à chaque minute de l'AVC, 1.9 million de neurones, 14 billion de synapses, et 12 km de fibres myelinisées sont détruits. Enfin, l'étude un jour donnée menée en 2008 à montrer la faible progression du délai médian d'arrivée aux urgences (médiane inférieure à 3h00 égal à 50% en 1999 et en 2008) et le temps encore important d'obtention des examens radiologiques (1h48 en 2008 versus 2H00 en 1999).
Pour en savoir plus:
-Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Hacke W, Millán M, Muir K, Roine RO, Toni D, Lees KR; for the SITS investigators. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet. 2008 Sep 12. [Epub ahead of print] PMID: 18790527 [PubMed - as supplied by publisher]
-Avis de la commission de la Transparence 02 Juillet 2003 sur l’Actilyse dans la nouvelle indication : « Traitement fibrinolytique de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë ».
www.has-sante.fr/portail/jcms/c_244602/avismedicamentct031413pdf
-Jeffrey L. Server, Time Is Brain—Quantified, Stroke 2006, 37; 263-266.
-Woimant F. et col., Enquête un jour donné 2008 Poster SFNV-SFMU présenté aux journées de la SFNV-SFN Octobre 2008. |
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mots clés: Accident Vasculaire Cérébral Ischémique, Fibrinolyse, Altéplase, Phase aiguë, Risque hémorragique
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