Antidotes : Notions générales

L'antidote est un médicament dont l'action spécifique a pu être établie chez l'animal et chez l'homme, capable soit de modifier la cinétique du toxique, soit d'en diminuer les effets au niveau de récepteurs ou de cibles spécifiques, et dont l'utilisation améliore le pronostic vital ou fonctionnel de l'intoxication.

Grâce à une meilleure connaissance de la physiopathologie des intoxications et à l'apport de la toxicocinétique, ces dernières décennies ont été marquées par la réévaluation de l'efficacité d'antidotes connus et par la découverte de nouvelles molécules. Le pronostic de certaines intoxications (paracétamol, digitaliques) a ainsi été transformé.

1. Mode d'action des antidotes

Trois grands types de mécanismes sont individualisables

1.1 Modification de la toxicocinétique

En diminuant la biodisponibilité du toxique, ces antidotes vont limiter son accès à la cible

• En limitant la résorption du toxique par adsorption (charbon activé) ou formation de complexes insolubles (sels de calcium, sels de magnésium, bleu de Prusse) éliminés par les fèces
• En neutralisant le toxique dans le compartiment sanguin (chélateurs des métaux, hydroxocobalamine, immunothérapie des digitaliques) ; le toxique devient inerte et facilement éliminable par l'émonctoire rénal
• En inhibant une voie métabolique conduisant à un métabolite toxique (éthanol et 4-méthyl-pyrazole pour les glycols)
• En favorisant une voie naturelle de détoxication (N-acétylcystéine)

1.2 Modification de la toxicodynamie

En agissant sur le couple toxique-récepteur, l'antidote contrecarre les effets du toxique au niveau biochimique le plus fin par :

• Antagonisme spécifique (naloxone, flumazénil) ; c'est aussi le mode d'action des bêta-mimétiques, des bêta-bloquants et de l'atropine
• Manipulation d'une constante d'affinité (oxygène hyperbare)

Dans ces deux cas, l'antidote agit par compétition. La concentration des deux substances au niveau du récepteur, et leur affinité respective pour ce dernier vont intervenir.

• Réactivation d'un système enzymatique (oximes) : par rupture d'une liaison covalente spontanément irréversible

1.3 Traitement « spécifique » des effets du toxique

L'action thérapeutique intervient en aval du site d'action et corrige plus ou moins complètement les effets du toxique (glucagon, bleu de méthylène, glucose, oxygène, vitamine K, calcium, PPSB...).

Voir schéma général sur les mécanismes d'action des antidotes

2. Indications d'un antidote

La plupart des intoxications aiguës ou chroniques ne nécessite qu'une réanimation symptomatique ; un traitement spécifique est rarement indispensable. On doit à ce titre rappeler la série de diagnostics rétrospectifs d'intoxication cyanhydrique aiguë méconnue faits par l'interrogatoire des intoxiqués sortis de leur coma et traités par "simple" oxygénation.

L'indication d'un antidote doit tenir compte

• De la cinétique respective du toxique et de l'antidote, et en particulier de leur durée d'action. Par exemple la naloxone, antagoniste à courte durée d'action, est utilisée lors d'intoxications par des opiacés de demi-vie plus longue. Cet antidote, administré en une dose unique, va agir spécifiquement sur les récepteurs, corriger les effets du toxique sans modifier sa cinétique. L'intoxiqué peut apparaître temporairement guéri de ses symptômes mais le risque de "remorphinisation" est certain
• Du moment de l'intervention médicale dans le cours de l'intoxication
  Le traitement d'une intoxication aiguë comprend de façon générale 3 phases plus ou moins intriquées
  • Le traitement symptomatique, seul vraiment urgent, toujours indispensable et souvent suffisant
  • Le traitement épurateur
  • Le traitement spécifique antidotique éventuellement
• Du risque iatrogène en prenant en compte l'évolution naturelle de l'intoxication et le bénéfice escompté
• Du coût souvent élevé de l'antidote, à mettre en balance avec le coût de l'utilisation alternative de moyens consommateurs de temps et/ou de matériels

L'antidote peut être utile en urgence : c'est le cas par exemple du flumazénil et de la naloxone, utilisés comme aide au diagnostic de troubles neuro-psychiques, d'un coma ou pour lever une dépression respiratoire.

Il est indispensable dans les premières heures de l'évolution d'une intoxication potentiellement grave par un toxique lésionnel (paracétamol) alors que les signes cliniques sont absents : l'efficacité de la N-acétylcystéine est maximale dans les 8 à 10 premières heures de l'intoxication.

Dans d'autres cas, en améliorant le pronostic fonctionnel d'une intoxication, il peut optimiser une thérapeutique symptomatique déjà éprouvée.