Actualités de l'Urgence - APM

PARIS, 15 mars 2023 (APMnews) - Le temps d'obtenir toutes les autorisations nécessaires, certains projets de recherche clinique conçus dans un contexte d'épidémie émergente, comme celle à virus Monkeypox, n'ont pu être lancés avant la fin de ladite épidémie, ce qui pose la question de la réactivité du secteur dans ce contexte particulier, a constaté APMnews lors d'échanges en février et mars avec différents acteurs de la recherche française.

"Il est important de souligner le caractère non définissable a priori des maladies émergentes: c'est au fur et à mesure que l'on va en voir l'évolution, et ça peut être très court comme très long", a souligné le Pr Louis Bujan, spécialiste en médecine et biologie de la reproduction au CHU de Toulouse, dans un entretien accordé à APMnews mi-février.

Quand l'épidémie de Monkeypox (mpox) a débuté en France en mai 2022, le chercheur et ses collègues ont monté un programme de recherche pour mieux comprendre comment se transmettait le virus et l'ont soumis "la deuxième quinzaine de juillet" au comité de protection des personnes (CPP) -dont l'avis favorable est indispensable pour débuter une recherche impliquant la personne humaine (RIPH).

Si le projet a obtenu "très rapidement" un financement de l'Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales-Maladies infectieuses émergentes (ANRS-MIE), "nous n'avons eu l'autorisation du CPP que fin octobre [2022], c'est-à-dire à un moment où l'épidémie avait disparu", a déploré le Pr Bujan. "Nous avons donc un projet en cours mais sans possibilité de recruter de [patients] volontaires..."

"Dans les projets de recherche classique, quand il n'y a pas d'urgence, deux mois [pour obtenir une autorisation], ce n'est pas quelque chose de [problématique]... mais quand c'est dans les maladies émergentes, il faut une réactivité!", a-t-il poursuivi, notant avoir déjà vécu une situation similaire en 2007 pour une étude sur l'épidémie de chikungunya qui sévissait à La Réunion.

Le chercheur a expliqué que son projet était "faiblement interventionnel" (pas de traitement testé), avec des prélèvements biologiques (sang, sperme, urine, salive, lésions cutanées...) réalisés selon un protocole validé par le passé pour l'étude d'autres virus (VIH, Zika, dengue et Sars-CoV-2).

"On travaille depuis les années 1999-2000 sur les liens entre virus et tractus génital, et on applique toujours le même protocole", a assuré Louis Bujan. Dans ce contexte, il faudrait selon lui pouvoir définir un "projet-type" qui pourrait être décliné en cas de nouvelle épidémie, avec une "relecture rapide du CPP". "Cela permettrait de gagner un temps terrible."

Le Dr Romain Palich de l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris (AP-HP) a lui aussi été confronté à des freins similaires. "J'avais un gros projet porté au niveau national par l'ANRS-MIE sur la variole du singe [mpox], qui s'inscrit plus largement dans une cohorte européenne... Mais le temps d'avoir toutes les autorisations nécessaires, il n'y avait plus de cas", a-t-il expliqué à APMnews mi-février.

"Aujourd'hui encore, on n'a pas l'autorisation… Donc si là, il y avait une nouvelle vague d'épidémie de variole du singe au niveau européen, je ne pourrais toujours pas faire mon étude", a-t-il regretté, pointant la multiplication des démarches réglementaires en vue de l'harmonisation du protocole entre les pays. "Il y a des tonnes de commissions, des CPP dans différents pays… Ça complique beaucoup les choses."

Il a évoqué une réflexion en cours à l'ANRS autour de l'écriture de "protocoles un peu flottants", qui permettraient "qu'en cas d'épidémie émergente d'un pathogène qu'on ne connaît pas vraiment, les CPP aient déjà statué positivement sur le fait qu'on puisse, dans ce contexte très particulier, faire un prélèvement génital, anal, cutané, oral, respiratoire... pour justement documenter ce que, de toute façon, on aura toujours besoin de documenter".

"Parfois, ne pas aller vite peut être encore plus néfaste pour le patient"

"J'ai contacté les associations de patients que l'on connaît, comme le TRT-5 et Renaloo, pour essayer de travailler ensemble et élaborer un plan d'action avec des propositions à l'attention des décideurs", a fait savoir à APMnews le Pr Yazdan Yazdanpanah, directeur de l'ANRS-MIE, dans un entretien accordé mi-février.

La réponse des CPP doit selon lui être "plus rapide", ce qui nécessite de "savoir ce qui essentiel et ce qui ne l'est pas" mais aussi de "savoir comment on peut fluidifier les choses au niveau de l'organisation".

"Parfois, ne pas aller vite peut être encore plus néfaste pour le patient que d'aller vite", a-t-il estimé.

"Personne n'est de mauvaise foi" et "les CPP sont là pour protéger la personne", a poursuivi le Pr Yazdanpanah. Mais "à force de dire que l'on veut protéger, on veut prendre zéro risque... Or, si on n'arrive pas à faire la recherche parce qu'il faut plein d'autorisations, in fine ça se retourne contre les personnes", a-t-il pointé, évoquant également des freins liés à la Cnil ou à la classification du mpox en MOT (micro-organismes et toxines hautement pathogènes).

"Il faut bien sûr qu'il y ait des règles mais là, on va peut-être trop loin", a-t-il estimé.

"Il y a eu une énorme réactivité au moment de la période Covid, cela nous a mal habitués! Tout le monde était sur le pont et répondait tout le temps, le soir, le week-end...", a rappelé Marie-Elise Llau, de la délégation à la recherche clinique et à l'innovation du CHU de Toulouse, dans un entretien accordé à APMnews fin février.

Un "système de fast track" a été mis en place pour permettre aux "CPP d'évaluer dans des délais très accélérés les dossiers Covid", a rappelé la direction générale de la santé (DGS), sollicitée par APMnews fin février.

De fait, alors que le CPP qui mène l'évaluation est normalement tiré au sort après dépôt du dossier de recherche sur une plateforme nationale (cf dépêche du 07/06/2019 à 10:57), un arrêté de février 2021 a permis de déroger à ce tirage au sort en situation d'urgence (cf dépêche du 19/02/2021 à 15:12), a rappelé Virginie Rage-Andrieu, présidente de la conférence nationale des CPP (CNCP), dans un entretien accordé à APMnews vendredi.

Dans ce cas, c'est la DGS qui envoie le dossier au CPP, lequel "se réunit dans les quatre à cinq jours suivants", a-t-elle poursuivi.

Le fast track a été pérennisé pour les cas où "l'essai clinique de médicaments intervient dans le cadre d'une situation d'urgence ou de menace sanitaire grave, ou lorsqu'il concerne l'évaluation d'une molécule prometteuse dans une indication de pronostic sévère sans alternative thérapeutique", a pointé l'administration centrale du ministère de la santé, ajoutant que ce dispositif avait "d'ailleurs été réopérationnalisé pendant l'épidémie de mpox cet été".

Mais "la plateforme des CPP n'a pas de procédure accélérée pour des études non médicamenteuses et non interventionnelles", a pointé Marie-Elise Llau. Pour l'heure, le fast track n'est possible que pour des recherches sur le médicament, a confirmé Virginie Rage-Andrieu.

De plus, si le système de dépôt des dossiers sur la plateforme nationale permet "au CPP tiré au sort d'être indépendant de toute pression", ou encore d'éviter "certaines dérives comme le fait de s'adresser à un CPP 'copain'", selon Louis Bujan et Romain Palich, Marie-Elise Llau a relevé un inconvénient: celui de ne permettre au promoteur "d'envoyer un mail [au CPP] pour signaler qu'un dossier est pressé", car ses coordonnées ne sont connues qu'à la fin de l'évaluation.

De fait, même si le terme "Monkeypox" figure dans le titre du projet, ce dernier rejoint le circuit normal d'évaluation et il faut compter deux à trois mois au total -entre la soumission du dossier, l'évaluation du CPP et les révisions- pour qu'il soit validé, a-t-elle noté.

Une "réflexion globale" sur la mise en place de fast track

En temps normal, hors fast track, "le tirage au sort est effectué sur les CPP qui se réunissent 21 à 28 jours après la date de dépôt" du dossier par le promoteur, a expliqué Virginie Rage-Andrieu. Ceci "laisse le temps de faire la recevabilité, de donner le dossier aux rapporteurs qui font alors leur évaluation, puis le dossier est évalué en séance".

Elle a noté qu'il y avait actuellement une "réflexion globale au niveau des institutions et des acteurs de la recherche pour […] savoir comment on peut mettre en place des fast tracks dans des situations d'urgence".

Pour la présidente de la CNCP, cela ne pose "pas de souci" pour les CPP de "mettre en place de manière pérenne" la procédure qui avait été "mise en place de manière dérogatoire pendant la période Covid". Elle a estimé qu'avec 39 CPP au total, chacun composé de 36 membres, il y avait suffisamment de moyens actuellement pour permettre d'analyser des dossiers en urgence.

"Mais on préférerait une procédure d'urgence avec le maintien d'un tirage au sort, sur des CPP qui se réunissent rapidement", de sorte à éviter une "désignation", a-t-elle ajouté, soulignant que le fait de "déroger au tirage au sort, c'est une perte de maîtrise des conflits d'intérêts".

Il faut aussi "définir en amont ce qui relève de la menace sanitaire grave, de l'urgence", car "évidemment, si tout est prioritaire, ça va être un peu compliqué", a-t-elle pointé.

Selon Virginie Rage-Andrieu, il faut également travailler en amont sur la formation des professionnels de santé à la recherche, sur les "requis", car la plupart des dossiers soumis nécessitent des modifications, du fait par exemple de non-conformité au droit ou de problèmes méthodologiques.

sb/ab/APMnews