Actualités de l'Urgence - APM

Ce résultat est issu d'un rapport du groupement d'intérêt scientifique (GIS) Epi-Phare (assurance maladie/ANSM) qui s'est employé à mesurer les effets des actions menées depuis 2018 par l'ANSM et l'assurance maladie pour réduire le risque de méningiome associé à l'utilisation de l'acétate de cyprotérone à forte dose, publié jeudi.

Ce progestatif de synthèse aux propriétés anti-androgène et anti-gonadotrope puissantes est indiqué, à forte dose (Androcur* et génériques), chez l'homme dans le cancer de la prostate et la paraphilie, (initiation à 100 mg/j), chez la femme dans l'hirsutisme majeur non tumoral à 50 mg/j.

Il existait également une forte utilisation hors autorisation de mise sur le marché (AMM) comme contraceptif ou pour traiter l'acné, des dysfonctionnements ovariens, l'hyperpilosité et l'alopécie androgénique, rappellent les auteurs.

L'acétate de cyprotérone existe aussi sous forme faiblement dosée, à 2 mg/j associé à l'éthninylestradiol dans le traitement de deuxième intention de l'acné modérée à sévère liée à une sensibilité aux androgènes, chez la femme (Diane 35* et génériques) -indication limitée depuis 2013, non remboursé- et à 1 mg/j combiné au valérate d'estradiol en traitement hormonal substitutif de la ménopause, remboursé par l'assurance maladie.

Le rapport porte sur l'acétate de cyprotérone à forte dose, soit à partir de 25 mg/j, sous forme de comprimés à 50 et 100 mg.

Un sur-risque de méningiome intracrânien dose-dépendant lié à l'utilisation prolongée de l'acétate de cyprotérone à forte dose a été identifié, avec la publication de cas dès 2007-2008 dans la littérature médicale, en particulier en France, rappellent les auteurs. Après évaluation par l'Agence européenne du médicament (EMA), le risque de méningiome a été inscrit dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et dans la notice, pour le princeps en 2011 et les génériques en 2013.

L'ANSM a mis en place un comité scientifique spécialisé temporaire (CSST) en 2018, dont l'avis provisoire ainsi que les conclusions d'une étude de cohorte de la Cnam montrant une association forte et dose-dépendante (cf dépêche du 28/08/2018 à 10:54) ont été très médiatisés en août 2018. Des courriers aux professionnels de santé en septembre et octobre 2018 les ont invités à réévaluer le rapport bénéfice/risque du traitement chez leurs patients et à prescrire des IRM cérébrales de dépistage du méningiome à l'initiation du traitement, puis cinq ans après, puis tous les deux ans (cf dépêche du 08/10/2018 à 12:34).

Des courriers individuels ciblés ont été adressés en juin 2019 aux prescripteurs avec une liste de leurs patients traités, et aux patients eux-mêmes (cf dépêche du 13/06/2019 à 13:16). Une attestation annuelle d'information à cosigner tous les ans est obligatoire depuis le 1er janvier 2020 pour toute délivrance du produit en pharmacie.

Après une réévaluation au niveau européen des médicaments à base d'acétate de cyprotérone à la demande de l'ANSM, en juillet 2019, des recommandations de limitations à certaines indications pour les doses supérieures ou égales à 10 mg ont été émises, rappelle-t-on (cf dépêche du 14/02/2020 à 14:40).

L'équipe d'Epi-Phare a mesuré à partir du système national des données de santé (SNDS) l'impact des mesures de réduction du risque de méningiome sur les pratiques de prescription, les évolutions d'utilisation, la réalisation d'IRM, le report vers d'autres produits, et l'évolution du nombre de méningiomes opérés consécutifs aux imageries réalisées.

Le nombre mensuel d'utilisateurs d'acétate de cyprotérone (délivrance dans le mois m ou m-1), le nombre de personnes ayant débuté un traitement par acétate de cyprotérone et le pourcentage des patients ayant bénéficié d'au moins une IRM cérébrale durant les cinq années précédentes ont été calculés pour chaque mois entre janvier 2010 et décembre 2021 et pour chacun des groupes d'utilisateurs: femmes, hommes et femmes transgenres.

Le principal résultat est que le nombre de méningiomes opérés attribuables à l'acétate de cyprotérone a chuté après les actions mises en place, et ce malgré la forte augmentation du taux de surveillance par IRM des personnes traitées: en 2017, 95 femmes ont été opérées d'un méningiome au cours ou dans l'année suivant une exposition à la cyprotérone, contre sept en 2021, soit une baisse de 93%.

Les analyses montrent que le nombre global annuel de nouveaux cas de méningiome opéré dans la population générale n'a pas sensiblement évolué entre 2011 et 2021, autour de 2.000 à 2.200 cas par an. Mais la proportion, parmi ces cas, de personnes exposées à la cyprotérone dans l'année précédente, donc de cas attribuables à ce médicament, a chuté à partir de 2018, selon les détails présentés par Alain Weill, responsable du département d'études en santé publique de la Cnam et directeur adjoint d'Epi-Phare, lors de la conférence de presse.

Ainsi, la proportion de nouveaux cas de méningiome opérés attribuables à la cyprotérone était de 4 à 5% entre 2000 et 2017, de 2,8% en 2018 et 2019, puis 0,4% en 2020 et 0,3% en 2021.

Une chute de l'utilisation de cyprotérone depuis 2018

L'utilisation de l'acétate de cyprotérone diminuait lentement depuis 2010, à raison de -5,3% par an. Un décrochage avec une chute brutale est observé après août 2018 -correspondant à la médiatisation de l'avis provisoire du CSST et de l'étude de la Cnam. La baisse s'est encore accélérée en juin 2019 -correspondant à l'envoi de courriers aux prescripteurs-, pour se tasser après décembre 2019.

Au total le nombre de femmes utilisant la cyprotérone est passé de 73.000 en janvier 2010 à 47.000 en août 2018 puis 9.100 en décembre 2019. En décembre 2021 ce nombre est de 5.500.

Le nombre d'hommes utilisant la cyprotérone était de 13.000 en janvier 2010, 7.800 en août 2018, 3.300 en décembre 2019 et 2.500 en décembre 2021.

Le nombre d'utilisateurs et utilisatrices a ainsi diminué, par rapport à août 2018, de 60% en juin 2019 et 88% en décembre 2021. Chez les hommes, la baisse a été de 24% en juin 2019 et 69% en décembre 2021.

Le nombre d'initiations de traitement chaque mois chez les femmes a baissé de 91% entre juin 2018 et juin 2021 (de 2.200 à 190 femmes ayant débuté un traitement) et de 94% entre juin 2018 et décembre 2021 (130 initiations).

Chez les hommes, les initiations de traitement ont diminué de 72% à juin 2021 et de 77% à décembre 2021 où leur nombre mensuel atteignait 160.

Une forte augmentation de l'utilisation de la cyprotérone a été constatée chez les femmes transgenres entre janvier 2010 et août 2018 (+70%), en particulier chez les moins de 30 ans (+132%). Une baisse prononcée a ensuite été observée d'août 2018 à décembre 2021 (-50%). Ces résultats sont cependant à relativiser étant donné la population réduite concernée et "certaines difficultés de sélection" des participants à l'étude.

La posologie moyenne mensuelle a été peu impactée par les actions mises en place, soulignent les auteurs.

Seulement un tiers de reports de prescriptions, non impactés par les mesures

Il y a eu peu d'impact de ces actions en revanche sur les reports vers d'autres traitements, et en particulier vers les macroprogestatifs chlormadinone et nomégestrol: les taux de report ont été similaires à ceux observés avant la mise en oeuvre des actions, et minoritaires. Ainsi, les femmes qui ont arrêté la cyprotérone après août 2018 se sont reportées dans 34,9% des cas sur une autre hormone sexuelle (8,2% sur le contraceptif combiné le plus utilisé lévonorgestrel/éthinylestradiol, 7,1% sur le désogestrel, 4,5% sur la progestérone, 3,9% sur l'acétate de chlormadinone, 2,7% sur l'acétate de nomégestrol).

Au cours des deux années précédentes, le taux de report sur d'autres hormones sexuelles a été de 36,7% (6,2% sur lévonorgestrel/éthinylestradiol, 3,4% sur le désogestrel, 3,1% sur la progestérone, 2,7% sur l'acétate de chlormadinone et 1,1% sur l'acétate de nomégestrol).

Il y a eu en outre 5,3% de reports sur la spironolactone, diurétique à effet anti-androgène (2,1% avant août 2018).

Interrogé par APMnews sur ce faible taux de report, Alain Weill a répondu que "cela p[ouvai]t paraître étonnant mais effectivement un grand nombre arrête le traitement, en tout cas on n'a pas identifié" de report vers d'autres hormones sexuelles. Il y avait quelques autres traitements de l'acné etc, "mais c'était quelques pourcentages ou dixièmes de pourcentage", a-t-il ajouté.

Par ailleurs, interrogé sur l'évolution des prescriptions des macroprogestatifs chlormadinone et nomégestrol, qui ont eux aussi par la suite fait l'objet de recommandations de restrictions d'indications par l'ANSM en janvier 2021 (cf dépêche du 12/01/2021 à 18:28), le risque de méningiome avec ces macroprogestatifs ayant aussi été confirmé, Alain Weill a précisé que l'évaluation des mesures mises en place étant évaluées deux ans après, celle-ci aura donc lieu fin 2023.

Toutefois les données de remboursement de ces deux produits, présentées lors de la conférence de presse par la directrice générale de l'ANSM, Christelle Ratignier-Carbonneil, suggèrent déjà un effet similaire à celui observé pour la cyprotérone.

Le rapport d'Epi-Phare montre aussi que la proportion de femmes utilisant la cyprotérone ayant fait une IRM cérébrale dans les cinq années précédentes est passée de 11% en juin 2018 à 69% en juin 2021. Pour les IRM à l'initiation du traitement, les taux sont passés respectivement de 10% à 44%. Une dose cumulée élevée et le fait de résider dans une commune favorisée étaient associés à la réalisation d'une IRM.

L'envoi des courriers individualisés en juin 2019 a cependant semblé profiter de façon plus équilibrée à toutes les catégories sociales, que les actions d'août à octobre 2018, notent les auteurs. Les taux d'IRM chez les hommes étaient plus faibles que chez les femmes, en particulier après 60 ans.

cd/ab/APMnews