Développement d'un modèle porcin d'intoxication aux agents neurotoxiques organophosphorés transposable à l'homme.

INTRODUCTION : Par leur facilité d'accès et leur toxicité importante, les neurotoxiques organophosphorés (NOP) constituent une menace terroriste qui incite à améliorer le traitement d'urgence existant. L'inhibition des cholinestérases (ChE) par les NOP entraîne une accumulation d'acétylcholine à l'origine d'un syndrome cholinergique aigu. L'efficacité des réactivateurs enzymatiques en tant que traitement dépend de leur pharmacocinétique et de la toxicocinétique du NOP. Pour tester l'efficacité de nouvelles molécules thérapeutiques, les études cliniques n'étant pas concevables, l'utilisation de modèles animaux est indispensable. Nous avons caractérisé les toxicocinétiques du Paraoxon (POX), un pesticide, et du VX, un neurotoxique de guerre, sur un modèle porcin.
MÉTHODE : 6 porcs juvéniles anesthésiés au sévoflurane ont été intoxiqués par voie intraveineuse avec des doses allant de 0,1 à 5 mg/kg de POX et 7 porcs exposés à une dose de 124 à 498 µg/kg de VX par voie percutanée. Une surveillance cardio-respiratoire continue, un suivi clinique et des prélèvements sanguins répétés ont été effectués pendant 6h après l'intoxication. Les données toxicocinétiques sanguines et les activités enzymatiques des ChE ont été mesurées à l'aide de la méthode Ellman adapté pour ce projet.
RÉSULTATS : Nous avons tout d'abord validé l'efficacité de notre protocole d'intoxication en observant l'inhibition des ChE sanguines. Plus la dose de toxique est importante, plus l'activité des ChE sanguines est inhibée. Le délai d'inhibition des ChE sanguines semble être lié au mode d'exposition : en intraveineux, l'activité des ChE chute de façon précoce dès l'introduction du toxique dans l'organisme. En percutané, les délais d'absorption du toxique entrainent une inhibition retardée des ChE à partir de 30 minutes post intoxication. La chute des ChE est corrélée à l'apparition des signes cliniques. Le dosage toxicocinétique permet de détecter de faible quantité de NOP sanguine de l'ordre du nanomolaire. Nos résultats révèlent une corrélation entre l'augmentation de la concentration sanguine de NOP et la diminution des activités des ChE.
CONCLUSION : Cette étude a permis la mise au point de dosage toxicocinétiques des NOP chez le porc lié à l'inhibition des ChE et à la symptomatologie. Cette étude sera étendue à de plus grands groupes d'animaux pour chaque NOP et couplée à la pharmacocinétique des agents thérapeutiques : les oximes, afin d'obtenir un modèle fiable et transposable à l'homme.